ТИВИКАЙ 50МГ. №30 ТАБ. П/П/О /ГЛАКСО/

Торговое название:

Тивикай®(Tivicay®)

Действующее вещество:

Долутегравир*(Dolutegravir)

Заводской штрих-код:

4607008132496, 4620020910071

Номер регистрационного удостоверения:

ЛП-002536(07/16/2014 00:00:00)

Фармакотерапевтическая группа

0010 Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Код АТХ:

J05AX12 Долутегравир

ОТПУСКАЕТСЯ ПО РЕЦЕПТУ!

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C

Срок годности

2 года

Описание лекарственной формы

Таблетки: круглые, двояковыпуклые желтого цвета с выгравированной надписью «SV 572» с одной стороны и «50» — с другой.

Фармакокинетика

Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (KB) для AUC и C_max среди участников варьировал от » 20 до 40%, а концентрация в конце интервала дозирования (С_τ) — от 30 до 65%. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками у ВИЧ-инфицированных пациентов была выше, чем у здоровых добровольцев.

Всасывание. Долутегравир быстро абсорбируется после приема внутрь, медиана T_max достигается через 2–3 ч после приема дозы в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь препарат Тивикай^® в таблетках в целом проявлял нелинейную фармакокинетику, с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции с 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе в интервале от 25 до 50 мг.

Препарат Тивикай^® можно применять независимо от приема пищи. Пища повышает степень и снижает скорость абсорбции долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC_0–∞ долутегравира повышалась на 33, 41 и 66%, C_max снижалась на 46, 52 и 67%, T_max удлинялось до 3, 4 и 5 ч по сравнению с 2 ч при приеме натощак соответственно. Данные увеличения не имеют клинического значения.

Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение. Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3%) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся V_d (V_d/F) после приема внутрь суспензии составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Соотношения общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме — 0,441–0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет приблизительно 0,2–1,1% у здоровых добровольцев, 0,4–0,5% у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, 0,8–1% у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и 0,5% у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не проходивших лечение пациентов, получавших схему долутегравир и абакавир/ламивудин в течение 16 нед, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15,4 нг/мл на 2-й нед и 12,6 нг/мл на 16-й нед, с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с несвязанной концентрацией в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к плазме крови варьировало от 0,11 до 2,04%. Концентрации долутегравира в ЦСЖ превысили IC₅₀, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2,2 log после 2 нед терапии и 3,4 log после 16-нед терапии (см. «Фармакодинамика»).

Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6–10% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7%, а в тканях прямой кишки — 17% от таковой в плазме крови в C_ss.

Метаболизм. Долутегравир главным образом метаболизируется УДФ-ГТ1А1 с незначительным компонентом изофермента CYP3A (9,7% общей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Долутегравир незначительно выводится через почки в неизмененном виде (<1% дозы). 53% общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это полным или частично неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31% общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9% общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3% общей дозы).

Выведение. Конечный T_1/2 долутегравира составляет около 14 ч, а видимый клиренс  — 0,56 л/ч.

Особые группы пациентов

Дети. В педиатрическом исследовании, включавшем 23 ВИЧ-1-инфицированных подростка в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокинетики долутегравира у 10 детей показали, что его суточная доза в 50 мг приводила к такой же экспозиции долутегравира у детей и подростков, как и у взрослых, которые получали 50 мг 1 раз в сутки.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры у детей (n=10)

* Один пациент с массой тела 37 кг получал долутегравир 35 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Групповой фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на параметры фармакокинетики долутегравира. Данные фармакокинетики долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечный клиренс неизмененного лекарственного препарата является второстепенным путем выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Не наблюдались клинически значимые фармакокинетические различия между пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тем не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали 8 пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, воздействие разовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в двух группах. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Нет доказательств того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, изменяют фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В мета-анализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами УДФ-ГТ1А1 (n=7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32%, a AUC была на 46% выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через УДФ-ГТ1А1 (n=41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.

Пол. На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины n=17, женщины n=24), обнаружено, что воздействие долутегравира несколько выше у женщин (примерно на 20%), чем у мужчин. Групповой фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние пола на фармакокинетику долутегравира.

Раса. Групповой фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние расы на воздействие долутегравира. Доказано, что у японцев фармакокинетика долутегравира после приема внутрь однократно аналогична фармакокинетике у западных народностей (США).

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В и/или С. Групповой фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вируса гепатита С не оказывает клинически значимый эффект на воздействие долутегравира. Данные о пациентах с коинфекцией гепатита В ограничены.

Фармакодинамика

Механизм действия

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, который необходим для цикла репликации ВИЧ. In vitro долутегравир медленно отделяется от активного участка комплекса ДНК-интегразы дикого типа (T_1/2 71 ч).

Фармакодинамические эффекты

В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром, отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие. Средние снижения РНК ВИЧ-1 на 11-й день по сравнению с исходной концентрацией составили 1,5, 2 и 2,5 log₁₀ для 2, 10 и 50 мг долутегравира при приеме 1 раз в сутки соответственно. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3–4 дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг долутегравира.

Противовирусная активность в клеточной культуре

В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом BaL ВИЧ-1 либо NL432 ВИЧ-1, для долутегравира были получены IC₅₀ (концентрация, ингибирующая репликацию на 50%) 0,51 и 0,53 нмоль соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом IIIВ ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены IC₅₀ 0,71 и 2,1 нмоль. В двух биохимических тестах in vitro по переносу цепей ДНК с использованием очищенной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены IC₅₀ 2,7 и 12,6 нмоль.

В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней IC₅₀ 0,52 нмоль. В анализе на МКПК-панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 (группа М (субтипы А, В, С, D, Е, F и G) и группа О), а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC₅₀ составило 0,2 нмоль, а значения IC₅₀ варьировали от 0,02 до 2,14 нмоль для ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC₅₀ составило 0,18 нмоль, а значения IC₅₀ варьировали от 0,09 до 0,61 нмоль.

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами

Ни одно из ЛС с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявляло антагонизм к долутегравиру (in vitro оценка проводилась в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранными в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимый эффект на активность долутегравира.

Влияние на сыворотку крови и белки сыворотки крови человека

Исследования in vitro подтвердили 75-кратное изменение (КИ) IС₅₀ долутегравира в присутствии 100% сыворотки крови человека (методом экстраполяции), а IС₉₀, скорректированная с учетом связывания белками (PA-IC₉₀), в МКПК составила 64 нг/мл. Устойчивая концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не принимавших ингибиторы интегразы (ИнИ), составила 1,2 мкг/мл и т.о. была в 19 раз выше установленной РА-1С₉₀.

Устойчивость in vitro

Изоляты дикого типа ВИЧ-1: в течение 112-дневного пассажа штамма IIIВ не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру, максимальное 4,1-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами S153Y и S153F в консервативных позициях гена интегразы.

Пассаж штамма NL432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены E92Q (пересеваемая группа вируса с КИ=3,1) и G193E (пересеваемая группа вируса с КИ=3,2) на 56-й день.

Дополнительный пассаж субтипов В, С и A/G дикого типа вируса в присутствии долутегравира приводил к селекции R263K, G118R и S153T.

Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов:

- штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП) — долутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных (НН) ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных (Н) ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (1 с тройной и 1 с шестикратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.

- штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ИнИ — 60 мутантных изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ИнИ (28 с одной заменой и 32 с 2 или более заменами), были получены из вируса дикого типа NL432 путем направленного мутагенеза. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ <5 в отношении 27 из 28 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в т.ч. T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R и N155H, в то время как для ралтегравира и элвитегравира она проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантных вирусов с КИ <5 соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с 2 или более заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ <5 для долутегравира по сравнению с КИ <5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ <5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для элвитегравира.

- штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ИнИ — вирусы были получены путем направленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ у ВИЧ-1, которые наблюдались при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составило <5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и E92Q/T97A/N155H/S163D); для E92Q/N155H КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/Q148R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с направленной мутацией с S163D как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4–420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22–640.

Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром: 30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической устойчивостью к ралтегравиру (медиана КИ >81) исследовали на чувствительность к долутегравиру (медиана КИ 1,5) путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях G140S + Q148H составила 3,75; G140S + Q148R — 13,3; Т97А + Y143R — 1,05 и N155H  — 1,37.

Были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense 705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, полученных у пациентов, получавших ралтегравир. Долутегравир проявил КИ <10 в отношении 93,9% из 705 клинических изолятов.

Устойчивость in vivo: пациенты, не принимавшие ИнИ

Не отмечалось мутаций резистентности к ИнИ или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) основной терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали 50 мг препарата Тивикай^® 1 раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRING-2 и SINGLE). В исследовании SAILING у пациентов, получавших препарат Тивикай^® и ранее не получавших ИнИ (n=354 в группе долутегравира), связанная с лечением устойчивость к ИнИ наблюдалась на 48-й нед у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получающих долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальным КИ 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальной FC 0,92, и у 1 пациента были изначально мутации интегразы и, как предполагается, он ранее получал ИнИ или был инфицирован устойчивым к ИнИ вирусом.

Устойчивость in vivo: пациенты с устойчивостью к ИнИ

В исследовании VIKING-3 изучали препарат Тивикай^® (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ИнИ. До 24-й нед у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (PDVF). Из них, у 31 пациента для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости, и у 16/31 (52%) отмечались мутации, связанные с лечением.

Наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), Т97А (n=8), Е138К/А (n=7), G140S (n=2), Y143H (n=l), S147G (n=l), Q148H/K7R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). У 14 из 16 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация Q148.

Влияние на показатели ЭКГ

В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира 250 мг (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинение интервала QT в течение 24 ч после приема препарата. После коррекции по исходным показателям ЭКГ и приему плацебо максимальное среднее изменение QT, основанное на коррекции по формуле Fridericia (QTcF), составило 1,99 мс (верхняя граница 1-стороннего 95% доверительного интервала — 4,53 мс).

Влияние на функцию почек

Влияние препарата Тивикай^® на клиренс креатинина, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в пробе с йогексолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с парааминогиппуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые принимали 50 мг препарата Тивикай^® 1 раз в сутки (n=12), 50 мг — 2 раза в сутки (n=13) или плацебо — 1 раз в сутки (n=12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение клиренса креатинина при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приеме в обеих дозах долутегравир не оказал значительное влияние на СКФ либо ЭПП. Эти данные подтверждают исследования in vitro, которые позволяют предположить, что небольшие повышения креатинина, наблюдаемые в клинических исследованиях, вызваны непатологическим ингибированием переносчика органических катионов 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT-2) в проксимальных почечных канальцах, что обусловливает канальцевую секрецию креатинина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Отсутствуют данные о влиянии препарата Тивикай^® на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.

Соответствующие и хорошо контролируемые исследования препарата Тивикай^® с участием беременных женщин не проводились. Влияние препарата Тивикай^® на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Препарат Тивикай^® можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.

Побочные действия

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1 000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета (см. «Особые указания»).

Со стороны психики: часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, необычные сновидения.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота; нечасто — боль в области живота, дискомфорт в области живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — утомляемость.

Лабораторные показатели: часто — повышение активности АЛТ и/или ACT, КФК.

Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение; пациентов, получавших лечение (за исключением ИнИ), и пациентов с устойчивостью к ИнИ.

Изменения лабораторных показателей

В течение первой недели лечения препаратом Тивикай^® отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 нед.

При лечении пациентов, которые ранее не получали терапию, среднее изменение 9,96 мкмоль/л по сравнению с исходной концентрацией (от 53 до 54,8 мкмоль/л) наблюдалось через 48 нед лечения. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо с концентрацией, которая отмечается при применении основных НИОТ. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения скорости клубочковой фильтрации (см. «Фармакодинамика», Влияние на функцию почек).

В программе по изучению препарата в группах долутегравира и ралтегравира отмечались незначительные повышения концентрации общего билирубина (без клинической желтухи). Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они, вероятно, отражают конкурентный клиренс долутегравира и неконъюгированного билирубина через УДФ-ГТ1А1 (см. «Фармакокинетика», Метаболизм). Также во время терапии долутегравиром регистрировались бессимптомные повышения активности КФК.

Применение у детей

На основании ограниченных данных, доступных у детей в возрасте от 12 до 18 лет, можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, помимо тех, которые наблюдались у взрослых.

Коинфекция ВИЧ и гепатита В или С

В исследования фазы III пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С включали при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали ВГН в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С был таким же, как у пациентов без коинфекции гепатита В или С, несмотря на то что частота отклонений концентрации ACT и АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии препаратом Тивикай^®, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. «Особые указания»).

Пострегистрационные данные

Данные отсутствуют.

Передозировка

Симптомы: данные о передозировке препарата Тивикай^® ограничены.

Ограниченный опыт применения более высоких разовых доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил никаких особых симптомов или признаков, кроме описанных в разделе «Побочные действия».

Лечение: дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национальных токсикологических центров, где это применимо. Отсутствует специфическое лечение передозировки препаратом Тивикай^®. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.

Лекарственное взаимодействие

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC₅₀ >50 мкмоль) изоферментов CYP450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков P-гликопротеина (Pgp), Breast Cancer Resistance Protein (Белок резистентности рака молочной железы, BCRP), Organic Anion Transporting Peptide (переносчик органических анионов, ОАТР1В1, ОАТР1В3), ОСТ-1 или Multi-drug resistance associated protein 2 (Белок множественной лекарственной устойчивости, MRP2). In vitro долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывает влияние на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат Тивикай^® может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например ИОТ или ИП, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир).

В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказывал клинически значимый эффект на фармакокинетику следующих ЛС: тенофовир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, телапревир и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол.

In vitro долутегравир ингибировал почечный OCT-2. На основании этих наблюдений сделано заключение, что долутегравир может повышать концентрации в плазме крови ЛС, выведение которых зависит от OCT-2 (дофетилид, метформин) (см. таблицу 2).

Влияние других средств на фармакокинетику долутегравира

Долутегравир выводится главным образом путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1А3, УДФГТ1А9. CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект препарата Тивикай^®.

Одновременное применение препарата Тивикай^® и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1. УДФ-ГТ1A3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 2).

Эфавиренз, невирапин, рифампицин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и поэтому необходима коррекция дозы препарата Тивикай^® до 50 мг 2 раза в сутки. Этравирин также снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром/ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, либо атазанавиром/ритонавиром коррекция дозы долутегравира не требуется.

Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром, снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но коррекция дозы препарата Тивикай^® не требуется. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять клиническое наблюдение при назначении данных комбинаций пациентам с устойчивостью к ИнИ (см. таблицу 2). Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимое повышение концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекция дозы препарата Тивикай^® не требуется.

Ряд взаимодействий с другими лекарственными препаратами представлен в таблице 2. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, либо на прогнозируемых взаимодействиях.

Таблица 2

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

# — повышение; $ — снижение; 1  — отсутствие значительных изменений; С_τ — концентрация в конце интервала между приемами лекарственного препарата.

Особые указания

Реакции гиперчувствительности

При применении ИнИ, в т.ч. препарата Тивикай^®, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и иногда нарушением функции органов, в т.ч. поражением печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (в т.ч. сыпь тяжелой степени или сопровождающаяся повышением температуры, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилия, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение препарата Тивикай^® и других лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в т.ч. показатели печеночных аминотрансфераз, и провести соответствующую терапию. Промедление в прекращении лечения препаратом Тивикай^® либо другими лекарственными препаратами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствительности может привести к состояниям, опасным для жизни.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала APT может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами таких состояний являются ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и при необходимости — начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В начале терапии препаратом Тивикай^® у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающие синдром восстановления иммунитета. Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль начала или продолжения терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром (см. «Побочные действия»).

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат Тивикай^® или другую APT, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.

Передача инфекции

Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при приеме доступной в настоящее время APT, в т.ч. препарата Тивикай^®. Следует предпринимать необходимые меры предосторожности.

Взаимодействие с другими ЛС

Не рекомендуется одновременное применение препарата Тивикай^® и этравирина, если пациент не получает одновременно атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир или дарунавир/ритонавир (см. «Взаимодействие»).

Рекомендованная доза препарата Тивикай^® составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом, невирапином, типранавиром/ритонавиром или рифампицином (см. «Взаимодействие»).

Препарат Тивикай^® не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять препарат Тивикай^® за 2 ч до или через 6 ч после применения данных средств (см. «Взаимодействие»).

Препарат Тивикай^® может повышать концентрации метформина. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами во время терапии, и может потребоваться коррекция доз метформина (см. «Взаимодействие»).

Резистентность к ИнИ, имеющая особое значение

При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ИнИ следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + >2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ИнИ, остается неясной.

Остеонекроз

Несмотря на то что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение ГКС, дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами. Не проводились исследования влияния препарата Тивикай^® на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тивикай^® при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой , 50 мг. По 30 табл. во флаконе из ПЭВП, снабженном ПЭ термозапечатываемой пленкой и навинчивающейся крышкой. По 1 фл. в пачке картонной.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Glaxo Operations UK Ltd.

МКБ

B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Товары фарм. рынка

0010 Лекарственные средства