РАПАМУН 1МГ. №100 ТАБ. П/О

Торговое название:

Рапамун®(Rapamune)

Действующее вещество:

Сиролимус*(Sirolimus*)

Номер регистрационного удостоверения:

ЛСР-002186/09(03/23/2009 00:00:00)

Фармакотерапевтическая группа

0030 Иммунодепрессанты

Код АТХ:

L04AA10 Сиролимус

ОТПУСКАЕТСЯ ПО РЕЦЕПТУ!

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

Срок годности

3 года

Описание лекарственной формы

Таблетки: треугольной формы, покрытые оболочкой белого цвета, с маркировкой красного цвета «RAPAMUNE 1 mg».

Фармакокинетика

Большая часть информации, изложенной в данном разделе, получена из опыта использования раствора для приема внутрь. Информация, относящаяся непосредственно к лекарственной форме в виде таблеток, покрытых оболочкой, расположена в части Таблетки.

Раствор для приема внутрь

После приема внутрь Рапамун (сиролимус) быстро всасывается; при этом T_max — 1 ч после однократного приема здоровыми людьми, и приблизительно 2 ч после повторного приема пациентами в стабильном клиническом состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность препарата Рапамун при одновременном приеме с циклоспорином составляет приблизительно 14%. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза. T_1/2 при повторном пероральном приеме препарата больными в стабильном клиническом состоянии после пересадки почки составил (62±16) ч, а средние C_ss достигались через 5–7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.

Сиролимус является субстратом как для изофермента системы цитохрома Р450 IIIA4 (CYP3A4), так и для Р-гликопротеина (P-gp). Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством о-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются семь основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие препарата Рапамун. После однократного приема (¹⁴С)-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91,1%) препарата, меченного радиоизотопом, была обнаружена в кале, и лишь небольшая часть (2,2%) экскретировалась с мочой.

У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30–50%) 5–11 лет и 12–18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/ч/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/ч/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/ч/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.

У пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (степень А или В по шкале Child-Pugh) средние значения AUC и T_1/2 сиролимуса были повышены соответственно на 61 и 43%, а среднее значение CL/F снижено на 33% по сравнению со здоровыми испытуемыми.

У пациентов с выраженным нарушением функции печени (степень С по классификации Child-Pugh) средние значения AUC и T_1/2 сиролимуса были повышены соответственно на 210 и 170%, а среднее значение CL/F снижено на 67% по сравнению со здоровыми испытуемыми. Более длительный T_1/2 препарата в результате нарушения функции печени приводил к замедлению достижения его равновесного состояния в организме.

В группе пациентов с различной функцией почек — от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.

Таблетки

У здоровых добровольцев средняя величина биодоступности сиролимуса после назначения однократной дозы в форме таблеток приблизительно на 27% выше соответствующего показателя после приема раствора; средняя C_max на 35% ниже, а среднее T_max — на 82% выше. После достижения равновесного состояния сиролимуса у реципиентов почечных трансплантатов различие в биодоступности было менее выраженным. В рандомизированном исследовании с участием 477 пациентов была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность двух лекарственных форм. При переводе пациентов с раствора для приема внутрь на таблетки рекомендуется назначать прежнюю дозу и контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови через 1–2 нед, чтобы убедиться, что она остается в рекомендуемых пределах.

У 24 здоровых добровольцев, получавших под наблюдением таблетки Рапамун вместе с пищей с высоким содержанием жира, отмечалось повышение C_max, T_max и AUC соответственно на 65, 32 и 23%. Чтобы минимизировать колебания, таблетки Рапамун следует принимать всегда либо вместе с пищей, либо без пищи. Не следует употреблять грейпфрутовый сок, который влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм сиролимуса.

Начальная терапия (в течение 2–3 мес после трансплантации): у большинства пациентов, у которых лечение таблетками Рапамун начинают с дозы насыщения (6 мг) с последующим переходом на поддерживающую дозу 2 мг 1 раз в день, C_min сиролимуса в крови быстро достигают равновесных концентраций, соответствующих заданному интервалу (от 4 до 12 нг/мл по данным хроматографического анализа).

По данным мониторинга всех пациентов в период получения циклоспорина в качестве сопутствующей терапии, средняя концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод), составляла (8,6±3) нг/мл при величине суточной дозы (2,1±0,7) мг.

Поддерживающая терапия: через 3–12 мес после отмены циклоспорина показатели минимального уровня сиролимуса в крови (хроматографический метод) составляли (19±4,1) нг/мл на фоне приема суточных доз (8,2±4,2) мг. Таким образом, доза сиролимуса была приблизительно в 4 раза выше расчетной.

Фармакодинамика

Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальцийопосредованной и кальцийнезависимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком — иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента — киназы, который является мишенью для Рапамицина в организме млекопитающих (mTOR-mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиальное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммунодепрессии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении препарата Рапамун у беременных женщин отсутствуют. В период беременности Рапамун следует применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения препаратом Рапамун и продолжать в период лечения, а также в течение 12 нед после его окончания.

Нет данных о поступлении сиролимуса в грудное молоко. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения препаратом Рапамун грудное вскармливание следует прекратить.

Побочные действия

Из побочных явлений наиболее часто (у ≥10% пациентов) встречались: тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боль в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия, акне, диарея и повышение уровня ЛДГ.

Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении C_min сиролимуса в крови.

В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления подразделены в соответствии с органной принадлежностью и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения серьезности заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые по крайней мере предположительно, могут иметь причинную взаимосвязь с терапией препаратом Рапамун. Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун и другие иммунодепрессанты.

Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи (см. «Особые указания»).

Опубликованы данные о гепатотоксичности препарата Рапамун. Риск гепатотоксичности может возрастать по мере повышения C_min сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени со смертельным исходом при превышении C_min сиролимуса в крови.

Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в т.ч. пневмонит и, нечасто, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена препарата Рапамун или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения C_min сиролимуса в крови.

Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.

У некоторых больных на фоне лечения препаратом Рапамун наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.

У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.

В подгруппе больных с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<40 мл/мин) частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема препарата Рапамун была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата и смерть).

Передозировка

В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна.

Симптомы: у одного пациента, принявшего 150 мг препарата Рапамун, наблюдалась фибрилляция предсердий. В целом, проявления передозировки совпадают с побочными явлениями, перечисленными в разделе «Побочные действия».

Лечение: рекомендуется проводить симптоматическую терапию. Учитывая малую растворимость препарата Рапамун в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами, предполагается, что Рапамун не может быть в значимых количествах удален из организма с помощью диализа.

Лекарственное взаимодействие

В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализованного в тонком кишечнике P-gp, осуществляющего выведение многих ЛС. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, могут влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с мощными индукторами или ингибиторами CYP3А4 (см. «Особые указания»).

Циклоспорин (субстрат для CYP3A4): циклоспорин А значительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса. Одновременный прием препарата Рапамун в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 ч и 10 мг через 4 ч после назначения 300 мг микроэмульсии циклоспорина А приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизительно до 183, 141 и 80% соответственно. Эффект действия циклоспорина А проявился и в увеличении C_max и T_max сиролимуса. Если сиролимус принимался за 2 ч до назначения микроэмульсии циклоспорина А, не отмечалось никакое влияние на AUC и C_max сиролимуса. У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу сиролимуса одновременно с циклоспорином (микроэмульсия) или с 4-часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Рекомендуется назначать Рапамун через 4 ч после приема микроэмульсии циклоспорина.

Рифампицин (индуктор CYP3A4): многократный прием рифампицина снижал концентрацию сиролимуса в крови после однократного приема 10 мг раствора для приема внутрь Рапамун. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5,5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и C_max, приблизительно на 82 и 71% соответственно. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с рифампицином.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4): повторный прием кетоконазола значительно изменял скорость, степень всасывания и воздействие сиролимуса, о чем свидетельствовало 4,4-, 1,4- и 10,9-кратное увеличение соответственно C_max, T_max и AUC. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с кетоконазолом.

Вориконазол (ингибитор CYP3A4): при совместном назначении здоровым добровольцам сиролимуса (2 мг однократно) и вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 ч в первый день, затем по 100 мг каждые 12 ч в течение 8 дней) отмечалось в среднем 7-кратное повышение C_max и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с вориконазолом.

Дилтиазем (ингибитор CYP3A4): при одновременном приеме 10 мг раствора для приема внутрь Рапамун и 120 мг дилтиазема биодоступность сиролимуса значительно изменялась. C_max, T_max и AUC сиролимуса увеличивались соответственно в 1,4, 1,3 и 1,6 раз. Сиролимус не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов — дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Верапамил (ингибитор CYP3A4): при назначении многократных доз верапамила и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно изменялась. C_max, T_max и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 2,3, 1,1 и 2,2 раза. Значения C_max, и AUC S-(−) верапамила в плазме увеличивались в 1,5 раза, a T_max сокращалось на 24%. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и при необходимости снижать дозы обоих ЛС.

Эритромицин (ингибитор CYP3A4): при назначении повторных доз эритромицина и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. C_max, T_max и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 4,4, 1,4 и 4,2 раза. C_max, T_max и AUC эритромицина в плазме увеличивались соответственно в 1,6, 1,3 и 1,7 раза. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и при необходимости снижать дозы обоих препаратов.

Пероральные контрацептивы: не наблюдалось клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между сиролимусом и 0,3 мг норгестрела/0,03 мг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия однократной дозы препарата Рапамун и перорального контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении препаратом Рапамун нельзя исключить возможные изменения фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 могут снижать метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови, например БКК (никардипин), противогрибковые средства (клотримазол, флуконазол), антибиотики  (тролеандомицин) и другие вещества (бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз).

Индукторы CYP3A4 могут ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови (например лекарственное растение зверобой продырявленный — Hypericum perforatum, противосудорожные средства — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах.

Ингибиторы P-gp могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм и, следовательно, его не следует употреблять во время приема препарата Рапамун.

Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд, метоклопрамид.

Не наблюдалось клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/сульфаметоксазолом.

При одновременном применении препарата Рапамун с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцируемых ингибиторами кальциневрина.

Особые указания

К настоящему времени не получено достаточно данных о применении препарата Рапамун у больных с высоким иммунологическим риском.

Имеется исследовательский опыт по назначению сиролимуса совместно со следующими ЛС: циклоспорин, азатиоприн, микофенолат мофетила, ГКС и цитотоксические антитела. Комбинации препарата Рапамун с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.

Назначение сиролимуса, микофенолата мофетила и ГКС в комбинации с антителами к ИЛ-2 рецепторам не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения препаратом следует избегать применения живых вакцин.

У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень C_min сиролимуса в крови. Учитывая удлиненный T_1/2 препарата у этой категории больных после изменения дозы или приема ударной дозы препарата Рапамун контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить до достижения ее стабильного уровня.

Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию лимфомы и других злокачественных заболеваний, в особенности кожи, может быть следствием угнетения иммунной системы.

Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и УФ излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.

В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. вызываемым условно патогенными микроорганизмами, вероятные последствия которых, сепсис и летальный исход, отмечены в разделе «Побочные действия».

Поскольку безопасность и эффективность препарата Рапамун, в качестве иммунодепрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами не установлена, препарат не рекомендуется использовать у данных групп пациентов.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов с трансплантированной de novo печенью применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере трансплантата или смерти.

Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на фоне приема препарата Рапамун, особенно часто у пациентов, индекс массы тела которых превышает 30 (лимфоцеле, расхождение краев раны).

Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с трансплантированными de novo легкими, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.

У пациентов, получавших Рапамун, описаны случаи задержки жидкости, в частности периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).

При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие как анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и васкулит.

В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов АПФ приводило к развитию ангионевротического отека.

Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробную профилактику. В связи с этим, в течение первых 12 мес после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.

В течение 3 мес после трансплантации целесообразна профилактика ЦМВ инфекции.

Применение препарата Рапамун у больных после пересадки почки сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции.

Пациенты, получающие Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае если гиперлипидемия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих уровень холестерина. Перед назначением иммунодепрессантов, включая Рапамун, а также при решении вопроса о продолжении лечения препаратом Рапамун пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.

Отмечена хорошая переносимость препарата Рапамун в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения препаратом Рапамун в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих ЛС.

При совместном назначении препарата Рапамун и циклоспорина необходимо осуществлять мониторинг функции почек. Необходимо иметь в виду, что для пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими ЛС, неблагоприятно влияющими на функцию почек.

У пациентов, получавших терапию препаратом Рапамун и циклоспорином больше 3 мес, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечался более низкий уровень креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное назначение циклоспорина и препарата Рапамун в качестве поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на Рапамун не изучена.

Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче.

Рапамун в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержит сахарозу и лактозу. Перед назначением препарата пациентам, у которых в анамнезе отмечается недостаточность сахаразы, лактазы и изомальтазы, непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы и галактозы, непереносимость галактозы (например галактоземия), следует оценить соотношение риск/польза и при необходимости заменить Рапамун таблетки на Рапамун раствор для приема внутрь.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, 1 мг. В контурной ячейковой упаковке (блистере) из ламинированной пленки (ПВХ/ПЭ/Aclar^®) и фольги алюминиевой, 10 шт. 3 или 10 бл. в картонной пачке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Wyeth Pharmaceuticalls Company

МКБ

T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки

Товары фарм. рынка

0010 Лекарственные средства