АФИНИТОР 2,5МГ. №30 ТАБ. /НОВАРТИС/

Торговое название:

Афинитор®(Afinitor®)

Действующее вещество:

Эверолимус*(Everolimus*)

Заводской штрих-код:

4603695003040

Номер регистрационного удостоверения:

ЛП-001690(05/03/2012 00:00:00)

Код АТХ:

L01XE10 Эверолимус

ОТПУСКАЕТСЯ ПО РЕЦЕПТУ!

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке

Срок годности

3 года

Описание лекарственной формы

Таблетки, 2,5 мг: плоские, продолговатые, с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «LCL» — на другой.

Таблетки, 5 мг: плоские, продолговатые, с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «5» — на другой.

Таблетки, 10 мг: плоские, продолговатые, с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «UHE» — на другой.

Фармакокинетика

Всасывание. T_max эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) — 1–2 ч. C_max при приеме препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг/нед и выше возрастание C_max происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 до 70 мг препарата.

При приеме эверолимуса в дозе 10 мг с пищей с высоким содержанием жиров AUC и C_max препарата снижались соответственно на 22 и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и C_max на 32 и 42% соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимое влияние на показатели элиминации препарата.

Распределение. Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17 до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг/день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема внутрь эверолимус циркулирует в крови в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами; двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Экскреция. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC_0–t были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в неделю. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах 2 нед при ежедневном приеме эверолимуса. C_max эверолимуса была пропорциональна дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день или неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание C_max было менее чем пропорциональным дозе. T_max в плазме крови составляло 1–2 ч. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC_0–t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. T_1/2 эверолимуса составляет около 30 ч.

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени. При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 3,3 и 3,6 раз соответственно при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек. Существенное влияние величины Cl креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (Cl креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных после трансплантации органов.

Пациенты младше 18 лет. Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с ТС, противопоказано.

У пациентов с СЭГА старше 3 лет индивидуальная равновесная минимальная терапевтическая концентрация эверолимуса была прямо пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,5–14,6 мг/м².

Пациенты старше 65 лет. Существенное влияние возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Расовая принадлежность. Клиренс эверолимуса после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается. По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса после приема внутрь был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.

Влияние экспозиции на эффективность

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней C_min эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состоянии после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях C_min эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

У пациентов с СЭГА было показано, что более высокий уровень минимальной равновесной концентрации был ассоциирован с более выраженным уменьшением объема опухоли; однако, поскольку ответ опухоли на лечение был получен и при C_min 2 нг/мл, после достижения требуемой эффективности повышение дозы препарата может не потребоваться.

Фармакодинамика

Активное вещество препарата Афинитор^® — эверолимус — является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части РI3К/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FКВР12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксия). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например транскрипционный фактор HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например сосудистый эндотелиальный фактор роста — СЭФР). Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза (ТС) 1 и 2 (TSC1, TSC2). При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес.

В течение 6 мес у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирование заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

При назначении эверолимуса или плацебо пациентам с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 мес составила 34,2 по сравнению с 8,9%. У пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями легкого или ЖКТ, получавших октреотид пролонгированного действия совместно с эверолимусом или плацебо, выживаемость без прогрессирования в течение 18 мес достигла 47,2 и 37,4% соответственно.

Активация mTOR сигнального пути — ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, первично-резистентных или потерявших чувствительность к эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогенными препаратами. Исследования показали, что ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) при раке молочной железы с активацией пути PI3K/AKT/mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования в 2,6 раз и соответственно на 64% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

Назначение эверолимуса пациентам с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с ТС, ведет к статистически значимому уменьшению объема новообразования и замедлению прогрессирования ангиомиолипомы.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 мес лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% больных объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% — не менее чем на 50%. При этом новые очаги, усиление гидроцефалии, признаки повышения ВЧД и необходимость в хирургическом лечении СЭГА не возникли.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Афинитор^® противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.

Во время терапии препаратом Афинитор^® и как минимум в течение 2 мес после завершения терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Побочные действия

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

При применении препарата наиболее частыми НЯ (частота ≥10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, инфекции, астения, тошнота, периферические отеки, снижение аппетита, головная боль, пневмонит, изменение восприятия вкуса, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, рвота, зуд, кашель, одышка, сухость кожи, поражение ногтей и повышение температуры тела. Наиболее частыми НЯ 3–4 степени тяжести (частота ≥2%) были: стоматит, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, пневмонит и сахарный диабет.

Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании препарата Афинитор^® (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000; очень редко — <1/10000, включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (оппортунистические инфекции, обострение вирусного гепатита В).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация.

Со стороны эндокринной системы: часто — обострение имеющегося сахарного диабета; нечасто — впервые выявленный сахарный диабет.

Со стороны сосудов: часто — кровотечения, повышение АД; нечасто — тромбоз глубоких вен.

Со стороны сердца: нечасто — хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто — изменение восприятия вкуса, головная боль, головокружение; нечасто — потеря вкусовой чувствительности.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, отек век.

Нарушения психики: часто — бессонница.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение, одышка; часто — легочная эмболия, кровохарканье; нечасто — острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), диарея, тошнота, рвота; часто — сухость во рту, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание в дневное время суток.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, сухость кожи, зуд, поражение ногтевых пластин; часто — угревая сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии, эритема.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, повышение температуры тела; часто — боль в груди; нечасто — медленное заживление ран. При применении эверолимуса отмечались случаи развития гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).

Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто — снижение массы тела.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10% (по мере убывания): снижение гемоглобина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, повышение активности ACT, повышение креатинина, повышение активности АЛТ, повышение билирубина в сыворотке крови, гипофосфатемия и гипокалиемия. Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степеней тяжести. Тяжелые (4 степень) отклонения включали лимфопению (2,2%), снижение гемоглобина (2%), гипокалиемию (2%), нейтропению (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.

СЭГА

При применении препарата наиболее частыми НЯ (частота ≥10%) были: инфекционные заболевания, стоматит, повышение температуры тела, акнеформный дерматит, диарея, акне, кашель, повышение концентрации триглицеридов в крови (у 43% пациентов), лейкопения (у 54% пациентов).

НЯ 3 степени тяжести были представлены инфекциями (единичные случаи синусита, пневмонии, зубной инфекции и бронхит вирусной этиологии), единичными случаями стоматита и лейкопении. НЯ 4 степени тяжести не были зарегистрированы.

Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании препарата Афинитор^® с указанием частоты их возникновения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000; очень редко — <1/10000, включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекционные заболевания (инфекции верхних дыхательных путей, синусит, отит).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — воспаление глотки, дыхательные расстройства.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит, диарея; часто — гастрит, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — акнеформный дерматит, акне; часто — сухость кожи, розовый лишай.

Общие расстройства: очень часто — повышение температуры тела; часто — воспаление слизистых оболочек, слабость, периферические отеки.

Нарушения психики: часто — беспокойство.

Со стороны нервной системы: часто — сонливость, головокружение.

Со стороны сосудов: часто — повышение АД.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.

Со стороны органа зрения: часто — гиперемия глаз.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение концентрации триглицеридов в крови, лейкопения; часто — снижение концентрации IgG в крови.

Основные нарушения лабораторных показателей, не указанные в качестве НЯ: отмечались единичные случаи повышения активности ACT и снижения абсолютного количества нейтрофилов 3 степени тяжести. НЯ 4 степени тяжести не были зарегистрированы. Среди изменений лабораторных показателей, наблюдаемых более чем у 1 пациента, отмечались повышение активности ACT (89%), повышение концентрации общего холестерина в плазме крови (64%), повышение активности АЛТ (43%), повышение концентрации глюкозы (25%), креатинина (11%), снижение концентрации гемоглобина (39%), глюкозы (29%), тромбоцитопения (21%). Большинство из вышеописанных НЯ были 1 степени тяжести.

Ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с ТС

При применении препарата наиболее частыми НЯ (частота ≥10%) являлись стоматит, гиперхолестеринемия, акне, повышенная утомляемость, анемия, повышение активности ЛДГ в плазме крови, лейкопения и тошнота. Наиболее частыми НЯ 3–4 степени тяжести (частота ≥2%) были стоматит и аменорея. Один летальный случай был зарегистрирован у пациента, получавшего Афинитор^®; смерть явилась следствием эпилептического статуса. Не была отмечена связь между причиной смерти и приемом препарата Афинитор^®.

Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании препарата Афинитор^® (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000; очень редко — <1/10000, включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции мочевыводящих путей, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, лейкопения; часто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, изменение восприятия вкуса, утрата вкусовой чувствительности.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, пневмонит, носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), тошнота; часто — диарея, рвота, боль в животе, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — акне; часто — акнеформный дерматит, сухость кожи, папулы.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — аменорея, нерегулярный менструальный цикл, маточные кровотечения, влагалищные кровотечения, опсоменорея.

Общие расстройства: очень часто — повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ЛДГ; часто — гипофосфатемия, гиперлипидемия, дефицит железа.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10% (по мере убывания): снижение гемоглобина в сыворотке крови, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, АЛТ, повышение концентрации глюкозы, билирубина в крови, снижение содержания фосфора в сыворотке крови. Большинство из вышеуказанных НЯ были легкой (1-я) или средней (2-я) степени выраженности. Наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей 3–4 степени тяжести включают: гипофосфатемия (5,1%), гипофибриногенемия (2,5%), лимфопения (1,3%) и нейтропения (1,3%), повышение активности ЩФ (1,3%), ACT (1,3%), АЛТ (1,3%) и гиперкалиемия (1,3%).

НЯ, представляющие особый клинический интерес

В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, в т.ч. с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии. При применении эверолимуса по данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время наблюдения в постмаркетинговый период отмечались случаи почечной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом) и протеинурии.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Передозировка

О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки препарата Афинитор^® необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Лекарственное взаимодействие

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-ГП (Р-ГП-насоса), обеспечивающего эффлюкс из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6.

ЛС, которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при одновременном применении с ЛС, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (снижение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение эффлюкса эверолимуса из клеток кишечника).

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие ЛС со сходной активностью). Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение C_max и AUC соответственно в 4,1 и 15,3 раза) у здоровых добровольцев при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-ГП.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или ингибиторами Р-ГП. При применении вместе с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор^® следует снизить. Системная биодоступность препарата у здоровых добровольцев возрастала при одновременном применении со следующими ЛС:

- эритромицин (умеренно активный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-ГП; C_max и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза);

- верапамил (умеренно активный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-ГП; C_max и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2,3 и 3,5 раза);

- циклоспорин (субстрат изофермента CYP3A4 и ингибитор Р-ГП; C_max и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).

К другим умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например флуконазол) и некоторые БКК (например дилтиазем).

Не были выявлены различия в C_min эверолимуса, применяемого в ежедневной дозе 5 или 10 мг, при применении совместно или без субстратов изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП.

Совместное применение со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A4 совместно или без ингибиторов Р-ГП не оказывало влияние на C_min эверолимуса, применяемого в ежедневной дозе 5 или 10 мг.

ЛС, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при одновременном применении с ЛС, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение эффлюкса эверолимуса из клеток кишечника).

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения препарата Афинитор^® совместно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП (например рифампицин или рифабутин) дозу препарата следует увеличить. У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и снижение C_max на 58% и AUC на 63%.

Другие мощные индукторы изофермента CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например зверобой продырявленный; ГКС (например дексаметазон, преднизон, преднизолон); некоторые противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин).

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев при одновременном применении эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияние симвастатина (субстрат изофермента CYP3А4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3А4 — циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 — декстрометорфана. Средняя стационарная C_max эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12–36 раз ниже значений K_i эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Комбинированное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению C_min мидазолама на 25% и возрастанию AUC_(0–inf) мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и T_1/2 мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в ЖКТ, когда оба препарата принимаются в одно и то же время. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например в/в, п/к и трансдермально.

Совместное применение эверолимуса и экземестана приводит к увеличению C_max и С_{2 ч} последнего соответственно на 45 и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 нед) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличение частоты развития побочных эффектов. Маловероятно, чтобы увеличение концентрации экземестана оказывало влияние на эффективность и безопасность данного ЛС.

Комбинированное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению C_min октреотида, оказывающему незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.

Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию эверолимуса

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с грейпфрутом, грейпфрутовым соком, плодами карамболы (тропическая звезда), горьким апельсином и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Афинитор^® вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Особые указания

Лечение препаратом Афинитор^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Во время терапии препаратом Афинитор^® и как минимум в течение 2 мес после следует использовать надежные методы контрацепции.

До начала лечения препаратом Афинитор^® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови или содержания креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови и определять концентрацию препарата у пациентов с СЭГА.

Неинфекционный пневмонит является класспецифичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор^® также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у больных при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Больным следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение препаратом Афинитор^® без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов рекомендуется применять ГКС. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 5 мг/сут. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита терапию препаратом Афинитор^® следует прекратить. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе 5 мг/сут, при СЭГА — в дозе на 50% ниже исходной.

Препарат Афинитор^® обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. У больных, принимавших препарат Афинитор^®, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Афинитор^®, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу.

Пациентам с инфекциями перед назначением препарата Афинитор^® следует провести надлежащее лечение.

У больных, получавших лечение препаратом Афинитор^®, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует использовать только в случае подтверждения грибковой инфекции.

До начала лечения препаратом Афинитор^® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови натощак. До начала лечения препаратом Афинитор^® следует обеспечить оптимальный контроль концентрации глюкозы в крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами. Исследования влияния препарата на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Афинитор^® (усталость, головокружение, сонливость) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Форма выпуска

Таблетки, 2,5 мг. В блистере, 10 шт. 3 бл. в картонной пачке.

Таблетки, 5 мг и 10 мг. В блистере, 10 шт. 3, 6 или 9 бл. в картонной пачке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Novartis Pharma Stein AG

Товары фарм. рынка

0010 Лекарственные средства